gen 5, 2012 · · Biochimica

La vitamina del sole – parte prima


Donna esposta al sole

La mirabile interazione tra biomolecole (o sostanze chimiche in genere) e radiazioni luminose, oggetto di studio della fotochimica e della fotobiologia, può senza dubbio essere rappresentata dal colecalciferolo, molecola organica più comunemente nota come vitamina D. Inizio oggi a raccontarvi tutto quello che, a mio modo di vedere, può essere interessante sapere sulla biochimica di questa favolosa molecola e sul suo indiscusso ruolo benefico per la nostra salute.

Partiamo innanzitutto da una definizione. Cosa sono le vitamine? Le vitamine sono sostanze organiche che un organismo deve assumere con la dieta, poiché non è in grado di sintetizzarle o perché la sintesi, ove è possibile, non ne copre per intero il fabbisogno quotidiano. Le vitamine sono classicamente suddivise in due gruppi, sulla base della loro solubilità: A, D, K e F sono le vitamine liposolubili. B e C sono le vitamine idrosolubili. Le vitamine sono importanti regolatori del metabolismo, della crescita e del differenziamento cellulare, alcuni fungono da coenzimi, altri da antiossidanti, certuni da pigmenti.

Questo lo sapevate. Forse non sapete che il termine “vitamina” deriva dal tedesco “vitamine” (contrazione delle parole “vital” e “amine”), che significa “ammina della vita”. Fu coniato dal biochimico polacco Casimir Funk, quando scoprì che la scarsa assunzione di una sostanza (che lui aveva isolato dal riso bruno), contenente un gruppo amminico, proteggeva dal Beriberi, una malattia neurologica e cardiovascolare attribuita all’impossibilità da parte delle cellule di utilizzare il glucosio per ricavare energia. Successivamente, tale sostanza fu denominata tiamina o vitamina B1 e la “e” del termine “vitamine” fu rimossa perché ci si rese conto che non tutte le vitamine presentavano un gruppo amminico nella propria struttura molecolare. Molti di voi ricorderanno che dalla vitamina B1 deriva la tiamina pirofosfato, un coenzima necessario per il normale catabolismo di zuccheri e aminoacidi. La scarsità di tiamina pirofosfato nei sistemi biologici è dovuta in genere ad una dieta povera di vitamina B1, e ciò si ripercuote sul metabolismo centrale delle cellule.

Ma tornando a noi, quando si parla di colecalciferolo ci si riferisce in realtà al sottogruppo vitamina D3, che rientra nel grande gruppo delle vitamine D. Tutte le molecole che fanno parte di questo gruppo sono secosteroidi liposolubili, quindi perfettamente in grado di attraversare le membrane cellulari (vedremo più avanti l’importanza fisiologica di questa caratteristica). I secosteroidi sono strutturalmente molto simili agli steroidi, sono entrambi idrocarburi policiclici la cui unica differenza sostanziale consiste nel fatto che, mentre gli steroidi mantengono una struttura tipo ciclopentanopteridrofenantrene, i secosteroidi presentano una rottura nell’anello B, in corrispondenza di uno dei legami carbonio-carbonio (nello specifico, il legame interessato è quello tra C9 e C10). Tra le vitamine D, l’ergocalciferolo (o vitamina D2) e il colecalciferolo rappresentano le forme più importanti in biochimica e in fisiologia, ed il termine vitamina D da solo si può riferire tanto al sottogruppo D2 quanto al sottogruppo D3. Dal punto di vista strutturale, se cliccate sui link D2 e D3 vedrete che differiscono tra loro soltanto per il grado di sostituzione e saturazione della catena alchilica tipo-colesterolo posizionata al Carbonio 17. La vitamina D2 deriva da uno sterolo di membrana, l’ergosterolo, in risposta all’esposizione alla luce UV, ma lo troviamo soltanto negli organismi inferiori, tra cui invertebrati e funghi. Il colecalciferolo è invece più interessante da studiare poiché è tipico dei vertebrati, incluso l’uomo, ed è anch’esso prodotto a partire da uno sterolo di membrana, chiamato 7-deidrocolesterolo (7-DHC), tramite una reazione fotochimica indotta da radiazione UVB, ad un intervallo di lunghezza d’onda compreso tra 280 e 315 nm, con un massimo di sintesi intorno a 295 nm.

Il 7-deidrocolesterolo assorbe nell’UVB e diventa previtamina-D3

Il 7-deidrocolesterolo assorbe nell’UVB e diventa previtamina-D3

Detto questo, credo sia necessario (e penso anche interessante) fare un breve cenno di spettrofotometria (magari più avanti ne parlo più in dettaglio, se a qualcuno interessa): Uno dei parametri delle radiazioni luminose (sia visibili che non) è la lunghezza d’onda, che è la distanza percorsa dall’onda tra due punti in fase, ed in genere si misura in nanometri (1 nm = 10-9 m). Poi c’è la frequenza, che è il numero di volte in cui l’onda ritorna in fase nell’unità di tempo, ed è espressa in Hertz (Hz). Frequenza e lunghezza d’onda sono inversamente proporzionali. L’insieme delle radiazioni elettromagnetiche, classificate in base alla loro frequenza, costituisce lo spettro elettromagnetico. Lo spettro ultravioletto è incluso nello spettro elettromagnetico ed è suddiviso in tre porzioni chiamate UVA, UVB, UVC, in ordine di lunghezza d’onda decrescente. L’UVB rappresenta il 5% della radiazione UV che, in media, arriva nella superficie terrestre. Il restante 95% è radiazione UVA, ossia quell’intervallo di lunghezze d’onda compreso tra 320 e 400 nm. Molte sostanze chimiche e biomolecole hanno la capacità di assorbire una radiazione luminosa di una specifica lunghezza d’onda, anche nel campo dell’UV. In generale, l’energia è emessa o assorbita da una molecola solo per mezzo di pacchetti di energia, ognuno dei quali descrive una quantità di energia chiamata quanto.

La capacità di assorbire o di emettere luce dipende dalla natura delle sostanze, ossia dalla configurazione elettronica e dai legami fra le molecole; sostanze diverse possono assorbire radiazioni di lunghezza d’onda diverse in base ai livelli energetici degli orbitali molecolari. Ad esempio, una molecola di DNA a doppia elica ha un picco di assorbimento medio a 260 nm, nel campo dell’UVC (100-280 nm), che per nostra fortuna viene assorbito al 100% dall’atmosfera. Le proteine invece assorbono tipicamente alla lunghezza d’onda di 280 nm, grazie alla presenza del gruppo indolico del Triptofano e del gruppo fenolico dell’aminoacido Tirosina. Nel campo dell’UVA assorbono i pigmenti della pelle, sistemi che disattivano l’energia assorbita attraverso la perdita di calore (tramite un processo di disattivazione chiamato conversione interna) anziché tramite reazioni fotochimiche o fotofisiche che possono essere dannose per l’organismo, poiché innescano meccanismi molecolari coinvolti nella fotosensibilizzazione. In altre parole, se ad esempio una molecola di xenobiotico (dove per xenobiotico si intende una molecola esogena qualunque somministrata in un organismo che non è capace di produrla) assorbe la luce, si può comportare da fotosensibilizzatore, ossia essere in grado di indurre un genere di trasformazione in una molecola endogena che non assorbe la radiazione UVA.

La radiazione UVB riesce invece a penetrare fino agli strati più interni dell’epidermide, in corrispondenza del quarto e del quinto strato, lo spinoso e il basale (gli strati sono cinque in tutto, dal più esterno al più interno distinguiamo il corneo, il lucido, il granuloso, lo spinoso e il basale) dove non a caso si riscontrano elevati livelli di 7-DHC e di biosintesi di previtamina D3 (preD3). Quando ci si espone al Sole dunque la nostra pelle funge da distributore di previtamina D3 che deriva direttamente dalla fotolisi UVB-indotta del 7-deidrocolesterolo. La previtamina D3, una volta che è stata sintetizzata, isomerizza spontaneamente a vitamina D3 o colecalciferolo (la reazione è fortemente termodipendente, tanto che addirittura a temperatura ambiente richiederebbe quasi due settimane per completarsi!). Il colecalciferolo è anche, se vi ricordate, la forma che di norma assumiamo con la dieta.

Colecalciferolo

Colecalciferolo

Se non amate esporvi al Sole, sappiate che potete trovarlo nell’olio di fegato di merluzzo (bleah!),  nei pesci grassi (tipo Salmone e Sgombro), nelle uova, nel latte e suoi derivati. C’è da dire però che l’alimentazione fornisce dosi piuttosto basse di vitamina D se comparate ad un buon quarto d’ora di esposizione al Sole in una bella giornata estiva (che qua in Sicilia non manca mai). Se stando ai tropici si può produrre vitamina D tutto l’anno, lo stesso non si può dire nelle regioni temperate, in particolare in quelle più lontane dall’equatore, dove l’assunzione delle fonti alimentari che contengono vitamina D diventa essenziale. Oltre alla latitudine e alle stagioni la produzione epidermica di vitamina D dipende anche da altri fattori, per esempio etnici, come la carnagione (è risaputo che la melanina, pigmento che determina la carnagione scura della pelle, assorbe nell’UVB, per cui chi ha la pelle chiara sintetizza vitamina D molto più rapidamente rispetto a chi ha la pelle scura). Cercheremo comunque di capire più avanti la correlazione che si osserva tra la carenza di vitamina D e il rischio di malattia. Per il momento spendo due parole sul metabolismo della vitamina D.

Abbiamo capito che le vie di distribuzione del colecalciferolo nell’organismo umano partono o dalla pelle o dall’epitelio dell’intestino tenue, sede dell’assorbimento di tutti i nutrienti introdotti con la dieta. Nel lume del duodeno, la vitamina D, come le altre vitamine liposolubili, A, K e E, viene infatti inclusa nelle micelle di monogliceridi e acidi grassi che si formano ad opera dei sali biliari e della lipasi pancreatica (enzima idrosolubile che necessita dell’emulsionamento dei grassi ad opera della bile per catalizzare l’idrolisi dei trigliceridi), entra per diffusione nelle cellule epiteliali duodenali, viene trasportata nel reticolo endoplasmatico, continua nel Golgi e viene accumulata in particelle vescicolari liproteiche chiamate chilomicroni, che per esocitosi raggiungono lo spazio interstiziale, entrando poi nella circolazione linfatica ed infine nella circolazione sistemica.  Nel sangue il colecalciferolo si trova legato all’albumina oppure anche (ed in maggiore quantità) ad una specifica glicoproteina di trasporto che si chiama VDBP (acronimo di Vitamin D-Binding Protein). Queste proteine plasmatiche veicolano il colecalciferolo nel fegato, dove subisce l’idrossilazione in posizione 25 attraverso una reazione catalizzata dalla monoossigenasi 25-idrossilasi a livello microsomale (i microsomi, tra cui spiccano i perossisomi, sono vescicole molto abbondanti nelle cellule epatiche e tra le altre cose contengono enzimi detossificanti come la catalasi). La monoossigenazione è una reazione di ossidazione dei substrati organici che per avvenire utilizza ossigeno ed equivalenti riducenti (NADPH). Tramite questa reazione il colecalciferolo viene convertito in 25-idrossicolecalciferolo, più conosciuto come calcidiolo. Il calcidiolo di per sé non ha ancora alcuna attività biologica, se non quella di agire a feedback negativo sulla 25-idrossilasi. A questo punto, il nostro amico, ora con un ossidrile in più, rientra in circolo ed in sella al suo trasportatore plasmatico si trasferisce ai reni, nelle cellule del tubulo contorto prossimale, attraverso l’interazione con un recettore transmembrana (chiamato Megalina) e successiva internalizzazione. Sulla membrana interna dei mitocondri di queste cellule si realizza la seconda reazione di idrossilazione, stavolta in posizione 1, catalizzata dall’enzima 1-idrossilasi, un’altra monoossigenasi. Il prodotto di questa reazione è l’1,25-diidrossicolecalciferolo, ma forse è più facile ricordarselo col nome di calcitriolo.

Sintesi di calcitriolo per monoossigenazione da parte di CYP27B1

Sintesi di calcitriolo per monoossigenazione da parte di CYP27B1

Produzione cutanea, assorbimento intestinale e metabolismo della vitamina D

Produzione cutanea, assorbimento intestinale e metabolismo della vitamina D

I due enzimi, 25-idrossilasi e 1-idrossilasi, appartengono alla superfamiglia del citocromo P450 (abbreviato CYP) ed infatti spesso li trovate con la sigla CYP2R1 e CYP27B1 (i numeri dopo CYP indicano la famiglia genica, la lettera identifica la sottofamiglia e l’altro numero individua il gene). I citocromo P450 umani sono metalloproteine perché nella struttura proteica (detta apoproteina) contengono un eme come gruppo prostetico (cioè come parte non proteica), ossia una molecola di porfirina coordinata con uno ione Fe2+ (ferroso). Il nome Citocromo P450 indica la localizzazione cellulare ed il picco di assorbimento (anche detto picco di Soret) alla lunghezza d’onda di 450 nm (nella regione blu dello spettro visibile), quando lo ione Fe2+ del gruppo eme lega monossido di carbonio (CO). L’attività biologica preponderante dei citocromi P450 è la monoossigenazione, praticata preferenzialmente su lipidi, ormoni steroidei ed innumerevoli xenobiotici, a scopo sia biosintetico che catabolico. Uno dei prodotti della catalisi dei CYP, nello specifico CYP27B1, è quindi il calcitriolo, che è la forma biologicamente attiva della vitamina D3, quella che svolge importanti funzioni regolatorie nel nostro organismo e, tra queste, di particolare interesse sono i ruoli a carattere antiproliferativo e prodifferenziativo. Il calcitriolo inoltre controlla la sua stessa degradazione modulando l’espressione dell’enzima 24-idrossilasi, chiamato CYP24A1, che produce l’1,24,25-triidrossicolecalciferolo, forma inattiva eliminata con la bile. i ruoli del calcitriolo (o vitamina D, si intende la stessa cosa) sono piuttosto anomali per una vitamina in quanto tale, impareremo infatti a riconoscerlo più che altro come un poliedrico ormone steroideo. Ma questa è un’altra storia, che vi racconterò nella prossima puntata.

 



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